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科研進展

2021年10月16日
中國科大在DNA復制、抗菌策略研發領域取得重要進展

DNA復制(zhi)(zhi)(zhi)是生(sheng)物遺傳的(de)基(ji)(ji)礎和(he)物種保持獨特(te)性的(de)根(gen)本。自1953年(nian),美國(guo)遺傳學(xue)家沃森和(he)英(ying)國(guo)物理學(xue)家克(ke)里克(ke)在《自然》上揭示(shi)了DNA的(de)雙(shuang)螺旋結構,并于1962年(nian)和(he)英(ying)國(guo)分(fen)(fen)子(zi)生(sheng)物學(xue)家莫里斯·威爾(er)金(jin)斯分(fen)(fen)享了諾貝爾(er)生(sheng)理學(xue)或醫學(xue)獎以(yi)來,人類一直(zhi)在探(tan)索DNA的(de)復制(zhi)(zhi)(zhi)過(guo)程。DNA復制(zhi)(zhi)(zhi)過(guo)程中,高度(du)保守(shou)的(de)DNA聚合(he)酶對DNA復制(zhi)(zhi)(zhi)至(zhi)(zhi)關(guan)重(zhong)(zhong)要。DNA聚合(he)酶的(de)b亞(ya)(ya)基(ji)(ji)是DNA復制(zhi)(zhi)(zhi)過(guo)程中的(de)持續性-啟(qi)動(dong)因子(zi)(processivity-promoting factor),DNA雙(shuang)螺旋通過(guo)在b亞(ya)(ya)基(ji)(ji)上快速滑(hua)動(dong)來完成復制(zhi)(zhi)(zhi)。 由于DNA聚合(he)酶b亞(ya)(ya)基(ji)(ji)在細菌(jun)復制(zhi)(zhi)(zhi)、腫(zhong)瘤(liu)發生(sheng)中至(zhi)(zhi)關(guan)重(zhong)(zhong)要,其(qi)抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)研發備受關(guan)注。多(duo)種b亞(ya)(ya)基(ji)(ji)的(de)小分(fen)(fen)子(zi)抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)已(yi)獲得FDA批準(zhun)作為抗腫(zhong)瘤(liu)藥物。據悉(xi),目(mu)前所有公布的(de)抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(包(bao)括小分(fen)(fen)子(zi)、多(duo)肽)以(yi)及已(yi)知的(de)b亞(ya)(ya)基(ji)(ji)結合(he)蛋(dan)白均靶向(xiang)b亞(ya)(ya)基(ji)(ji)環上的(de)疏水口袋(Hydrophobic protein binding pocket)。

愛(ai)游戲體(ti)(ti)育(yu)登錄(lu)細胞動(dong)力學教育(yu)部重點(dian)實驗(yan)室張(zhang)凱(kai)銘(ming)團隊通過冷凍電(dian)鏡解析噬菌(jun)(jun)體(ti)(ti)蛋(dan)白(bai)質(zhi)Gp168與DNA聚合(he)酶(mei)b亞基的復合(he)物(wu)結構(gou),并發現Gp168抑制細菌(jun)(jun)DNA合(he)成(cheng)的全(quan)新機制。該研究成(cheng)果于2021年10月7日發表在(zai)國際著名期刊核酸(suan)研究(Nucleic Acids Research)上。

Gp168與β-clamp復(fu)合物的冷(leng)凍(dong)電鏡結構(分辨率為3.2-? )

Gp168是迄今為止發現的(de)首個(ge)(ge)由噬(shi)菌體產生(sheng)的(de)天然b亞基(ji)抑(yi)制劑,但其(qi)是首個(ge)(ge)非靶向(xiang)b環(huan)疏水(shui)口(kou)袋的(de)b亞基(ji)結合分子。Gp168通(tong)過(guo)取代(dai)雙鏈DNA在b亞基(ji)滑動通(tong)道的(de)位(wei)置(zhi), 阻(zu)止b亞基(ji)在DNA上的(de)裝卸(xie),從而抑(yi)制DNA合成,導致細菌死(si)亡。 此外,該蛋白只(zhi)包含2個(ge)(ge)a螺旋,且具有廣譜抑(yi)菌效(xiao)果(guo)。該研(yan)究(jiu)為多重(zhong)耐藥(yao)菌的(de)治療(liao)提(ti)供了全新(xin)的(de)思路,Gp168將作(zuo)為多肽藥(yao)物繼續動物模型(xing)驗(yan)證試驗(yan)。

該研究(jiu)獲得了愛(ai)游(you)戲(xi)app細胞動力學(xue)(xue)(xue)教育部重點實驗室、高(gao)端冷凍(dong)電鏡平臺、微尺度物質科學(xue)(xue)(xue)國家(jia)研究(jiu)中心的(de)大力支持。西(xi)安交通大學(xue)(xue)(xue)附屬第一醫院劉(liu)冰(bing)教授、愛(ai)游(you)戲(xi)app生命科學(xue)(xue)(xue)與(yu)醫學(xue)(xue)(xue)部李珊(shan)珊(shan)副研究(jiu)員、西(xi)安交通大學(xue)(xue)(xue)碩士研究(jiu)生劉(liu)洋為(wei)本文(wen)共同(tong)第一作者,劉(liu)冰(bing)教授、王亞文(wen)教授、張凱銘研究(jiu)員為(wei)本文(wen)共同(tong)通訊作者。

在(zai)(zai)此之(zhi)前,張凱銘研究員揭示了3.1 ?全(quan)長四膜蟲核酶冷凍電鏡結(jie)構,解(jie)析了新冠(guan)病(bing)毒第(di)一(yi)個可(ke)作(zuo)為藥物靶點的RNA功能元(yuan)件的冷凍電鏡結(jie)構,以愛游戲app為合(he)作(zuo)單位分別發表在(zai)(zai)Nature和Nature Structural & Molecular Biology期刊,其中后者被(bei)評為當期的封面(mian)文(wen)章。原文(wen)鏈接如下:


(細(xi)胞動力學(xue)教(jiao)育部重點實驗室、微(wei)尺(chi)度物質科(ke)學(xue)國家研(yan)究中(zhong)心、中(zhong)國科(ke)大生(sheng)醫部、科(ke)研(yan)部)

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