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科研進展

2021年10月20日

中國科大合作團隊發現神經調控囊泡分泌與代謝穩態的GPCR通路新信使IP7

糖尿病發(fa)生一般會伴有胰(yi)(yi)島(dao)素(su)水平的(de)異(yi)常。因此,胰(yi)(yi)島(dao)素(su)分泌的(de)嚴(yan)格調(diao)(diao)控對于機體(ti)維持葡(pu)萄糖穩(wen)態(tai)具有重(zhong)要的(de)生理病理意義。體(ti)內β細(xi)胞(bao)胰(yi)(yi)島(dao)素(su)分泌受到葡(pu)萄糖,激(ji)素(su),神經(jing)遞質等的(de)嚴(yan)格調(diao)(diao)控,副交(jiao)感(gan)神經(jing)刺激(ji)胰(yi)(yi)島(dao)素(su)分泌是其中一種重(zhong)要機制。副交(jiao)感(gan)信(xin)號在β細(xi)胞(bao)里感(gan)知的(de)信(xin)號通(tong)路以(yi)及如何(he)刺激(ji)胰(yi)(yi)島(dao)素(su)囊泡釋放,并不完全(quan)清楚。

高級多磷酸肌醇是源于GPCR信使IP3,由一系列肌醇激酶層級磷酸化所形成的代謝小分子,進化上保守但功能所知甚少 (圖1)。焦磷酸肌醇5-IP7(IP7)由其合成激酶IP6K磷酸化IP6生成。IP7能量高,在 IP6K和磷酸酶(DIPP)的作用下與IP6動態轉換,具有信使分子的瞬時合成降解屬性。根據IP6K敲除小鼠和細胞系的表型,IP7應參與很多生理與疾病過程,如調控腫瘤細胞凋亡和轉移的命運抉擇。但是,IP7的普適性作用原理和所轉導的生理信號通路及其作用的分子機制尚不清楚。

圖1: 高級多酸肌醇代謝分子的信使功能與機制研究。IP6K介導的IP6-IP7間的動態轉換可能參與了細胞對外界信號/刺激/脅迫的應答。然而,IP6K參與應答的信號以及IP7的靶標與作用機制未知。

近日,愛游戲體育登錄細胞動力學教育部重點實驗室王朝團隊與南方科技大學生命科學學院饒楓團隊合作,在Nature Metabolism在線發表了題為:“5-IP7is a GPCR messenger mediating neural control of synaptotagmin-dependent insulin exocytosis and glucose homeostasis”的研究論文。報道了一個新的GPCR信使: IP7,以及其感應副交感神經信號刺激胰島素分泌的功能和分子機制。

在此項研究中,作者首先解析了生理狀態下IP6K1的磷酸化活化調控機制,在副交感神經激活時,分布于胰島β細胞表面的乙酰膽堿受體接受到來自于神經末梢的乙酰膽堿,通過一系列信號轉導過程(Ach-M3R-Gαq/11-PLC-PKC/PKD-IP6K1)磷酸化IP6K1,促進生成IP7(圖2)。進一步,作者通過構建模擬磷酸化修飾的IP6K1 S118/121D突變體小鼠和β細胞IP6K1特異敲除的IP6K1fl/fl:MIP-Cre小鼠,并表征其相關代謝指標,發現副交感神經調控胰島β細胞中的5-IP7生成,可以促進胰島素分泌和葡萄糖穩態調控。如發現IP6K1 S118/121D鼠具有更高的血清胰島素水平,更好的葡萄糖耐受,并且其islets也具有更強的胰島素分泌能力。相反,IP6K1fl/fl:MIP-Cre小鼠表現出受損的葡萄糖誘導的胰島素分泌以及更差的葡萄糖耐受。由此,作者得出結論,IP6K1受副交感遞質乙酰膽堿受體激活后,通過其酶活產物5-IP7實現促進胰島素分泌的功能。這是愛游戲體育app下載IP6K酶活的生理調控的首次報道,是中樞調控外周的一項新發現。

圖2: 乙(yi)酰(xian)膽堿受體-Gq-PLC-PKC信號通(tong)路(lu)對IP6K1的磷酸化修飾調控路(lu)徑和參(can)與(yu)神(shen)經(jing)調控代謝的生(sheng)理背景。

研究團隊進一步解析了胰島素分泌相關突觸結合蛋白Syt7與磷酸肌醇復合物的晶體結構,作者發現IP7可與PIP2競爭結合Syt7,從而抑制無刺激時的自發囊泡釋放。在鈣內流刺激的胰島素囊泡與細胞膜融合過程中,鈣離子可與5-IP7結合,從而促進Syt7與細胞膜上的PIP2結合,催發SNARE介導的囊泡與細胞膜自然融合。而IP7的前體IP6與鈣離子的結合能力較弱,此差異在IP6K1激活時或IP6K1S118/121D突變體里被放大,導致鼠胰島素分泌高于正常水平(圖3)。基于此,作者提出,當Gq偶聯的GPCR被激活時,IP7是與Ca2+共同作用的“共發”信使(coincident messenger)來參與囊泡釋放。該工作首次發現IP7是Gq偶聯的GPCR的第二信使,與著名的信使分子cAMP有類通性(注:cAMP是Gs偶聯的GPCR的第二信使)。代謝小分子IP7更為廣泛重要的信使功能有待進一步挖掘。

圖3: 5-IP7與Ca2+作為乙酰膽堿受體GPCR通路下游的“共發”信使(coincident messenger)刺激胰島素囊泡釋放的作用模式圖。

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該研(yan)究獲得了愛游戲app細胞動力學(xue)教育部重點實驗室、微尺度物質(zhi)科(ke)學(xue)國家研(yan)究中心、雙一流建(jian)設專項資金(jin),及國家自(zi)然科(ke)學(xue)基金(jin)、重點研(yan)發計劃等(deng)的資助。

論文(wen)鏈接(jie):


(細胞動力學(xue)教育(yu)部(bu)(bu)重點實驗室、合肥微尺度物質科(ke)學(xue)國家研究中心、生命科(ke)學(xue)與醫學(xue)部(bu)(bu)、科(ke)研部(bu)(bu))

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